在里程碑试验中,实验性药物延迟了1型糖尿病

在里程碑试验中,实验性药物延迟了1型糖尿病

全世界有数百万人患有1型糖尿病,其中包括这名儿童正在接受胰岛素泵的帮助。 一项新的临床试验表明,高危人群的疾病可能会延迟。

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在里程碑试验中,实验性药物延迟了1型糖尿病

科学家们今天报告了一项为期33年的奥德赛的高潮,他们报道了1型糖尿病的一个里程碑:这种疾病首次在高风险的年轻人中明显延迟。 在加利福尼亚州旧金山举行的美国糖尿病协会会议上,以及同时在“新英格兰医学杂志”NEJM )上发表的研究人员发现,2周的实验性静脉注射(IV)药物平均病毒持续约2年。

1型糖尿病治疗的主要支柱是97年前发现的胰岛素。 加州大学旧金山分校的免疫学家,研究小组的一部分杰弗里·布鲁斯通说,这些结果开辟了新的篇章。 “一方面,”结果“非常令人兴奋”,Bluestone说。 “另一方面,现在真正的艰苦工作开始了。”这将意味着考虑如何推动这种治疗,并探究最有可能帮助的人。

该临床试验于8年前开始,共有76人,其中最年轻的是8岁,最年长的是40多岁。 近四分之三的人年龄在18岁以下。 每个人都患有1型糖尿病的风险极高。 在这种自身免疫性疾病中,身体攻击产生胰岛素的胰腺中的细胞,这有助于控制血糖水平。 当糖尿病被诊断出来时,大多数这些称为β细胞的胰岛素生成细胞都已消失。

美国有超过100万人患有1型糖尿病,需要持续关注血糖水平和注射胰岛素以维持生命。 该病症存在长期并发症的风险,包括心脏病,失明和肾衰竭。 (患有较常见的2型糖尿病的人通常会产生自己的胰岛素,但他们的身体无法正常使用。)

随着时间的推移,科学家们已经了解到1型糖尿病在确诊之前几年开始。 免疫系统的哨兵T细胞引发了对胰腺的微妙攻击。 这些攻击可通过血液中的抗体标记物检测到。 在这场平静的战斗中,胰腺中的β细胞仍然基本完好,提供了一个关键的窗口,可以进行干预和拯救。

当研究人员开始预测亲属患有该疾病的人的糖尿病风险时, 。 但是,在美国和欧洲进行的一系列预防性试验 - 从口服胰岛素到大剂量维生素B的所有测试 - 都被证明是令人沮丧的:虽然某些亚组的人有希望,但没有一项研究获得广泛的成功。 “这是一个完全令人失望的领域,”负责新临床试验的耶鲁大学内分泌学家Kevan Herold说。

几十年前Herold和Bluestone之间的友谊正在绽放,当时两人都是伊利诺伊州芝加哥大学的新研究人员,为科学成功奠定了基础。 Bluestone在他的实验室设计了一种抗体药物,可以关闭活化的T细胞。 它通过靶向称为CD3的细胞表面上的分子来实现这一点。 Bluestone认为,通过钝化活化的T细胞,这种抗CD3抗体可以阻止自身免疫攻击。

当他开始工作时,Bluestone设想治疗接受肾脏移植的人治疗,因为身体的T细胞经常攻击一个新器官。 但最近移植患者的有效药物已经上市,制药公司也不感兴趣。 “它掉了下来,”蓝石说。

Herold提出了另一个想法Bluestone的方式。 如果抗CD3可以对抗T细胞对胰腺的攻击,导致1型糖尿病怎么办? 在20世纪90年代早期,在动物生病之前,该对将抗CD3注射到糖尿病小鼠模型中。 治疗使他们中的许多人免于患糖尿病。

另一个开创性的时刻出现在1994年,当时法国免疫学家Lucienne Chatenoud和Jean-FrançoisBach在巴黎HôpitalNecker-Enfants Malades报道抗CD3在新诊断的小鼠中逆转了糖尿病。 这对药物也磨练了这种药物的时机:它似乎在T细胞加速和分期胰腺发作的动物中发挥最佳作用,这些动物正处于糖尿病的尖端或已经发展为糖尿病。 佛罗里达州迈阿密大学的内分泌学家Jay Skyler表示,如果你还没有太多的[T细胞]激活,那就没有什么可以阻止的了。 “如果你来得太晚,这太过于压倒性”,药物才能成功。

2000年,Herold从老鼠转移到了人群 - 但是使用抗CD3的预防研究伴随着道德问题。 预测谁会患上糖尿病的努力是新生的,并且向可能永远不会生病的人提供具有潜在风险的实验药物的想法令人担忧。 此外,糖尿病是一种儿童疾病 - 一半患者在他们12岁之前被诊断出来 - 加剧了预防试验的伦理困境。

所以赫罗尔德专注于最近被诊断出来的人。 他的希望是抗CD3可以帮助保留他们留下的少量β细胞,这些细胞随着疾病的进展而被破坏。 他推断,这种保存可能意味着注射更少的胰岛素并更好地控制血糖水平。 他的研究小组于2002年在NEJM报道,治疗一年多后, 。 其他抗CD3试验在新发病人中取得了进展,并取得了很大成功。

然后,在2010年,该计划陷入停顿:两家制药公司报告说,两种不同的抗CD3抗体,其中一种是Bluestone帮助设计的抗体, 。 “这是毁灭性的,”蓝石说。 “每个人都说,'好吧,这不行。'”

尽管如此,Herold,Bluestone,Skyler和其他一些人仍持怀疑态度。 他们坚持认为,除其他事项外,制药公司的试验依赖于剂量过低而且包括没有自身免疫性糖尿病的参与者。

Herold说服了一个名为TrialNet的糖尿病临床试验网络来支持抗CD3的预防研究。 TrialNet由Skyler担任主席,现由华盛顿州西雅图贝纳罗亚研究所的内分泌学家Carla Greenbaum领导。 它于2011年向志愿者开放并测试了Bluestone的版本,当时名为teplizumab。 试验团队专注于招募像Chatenoud老鼠一样的人,而Bach早在几年前就已经取得了成功:那些血糖和血液抗体不稳定的人正在糖尿病的尖端徘徊。 基于这种组合,研究人员估计参与者在未来5年内有75%的机会患上糖尿病。 通过TrialNet建立的北美,欧洲和澳大利亚的庞大网络,确定了它们,该网络的目的是追踪1型糖尿病的自然病史,并包括数千名患有这种疾病的亲属。

44名志愿者接受了teplizumab治疗,32名志愿者接受了安慰剂治疗。 两组的治疗均包括连续14天的静脉输注。 报名很慢。 筛选是费力的,并且,Herold理论,也许有犹豫,因为其他预防试验失败了,teplizumab在大型药物公司的研究中也是如此。 计划进行的144人试验缩减至76人,这意味着teplizumab需要发光才能看到治疗与安慰剂之间的差异。

去年年底,当分析数据的时候,Herold拖延了。 “我一直把它推开,”他说,因为他担心失败。 相反,两组之间的差异在统计上是明显的。 在治疗组中,糖尿病诊断的中位时间仅为4年多; 在安慰剂组,这是2年。 获得实验药物的人中有43%在5年后患上了糖尿病,而接受安慰剂的人则为72%。 获得teplizumab并具有某些基因变异的参与者似乎特别有可能避免疾病。

尚未参与试验的Chatenoud说:“我认为用很少的患者显示效果会很困难”。 “这就是为什么我认为它有用而且有效。 ......这些数据首次表明它可以预防1型糖尿病的进展。“

尽管一些研究人员将该研究描述为一项预防性试验,但Herold还是强调指出,严格来说,它旨在测试疾病发作的延迟,而不是预防。 测试预防可能意味着等待参与者死亡以确认他们保持无糖尿病 - 这显然是不可行的。 不过,他和其他人想知道是否有一个可以真正预防的子集; 找出来需要很多年。

医生说,即使是2年的疾病延迟也很重要。 “要获得2年的无胰岛素生命......我认为这很重要,”佛罗里达大学盖恩斯维尔糖尿病研究所的病理学家Mark Atkinson说,他已经探究了这种疾病的起源并进行了临床试验。 他说,“你必须考虑到晚上起床时间少于2年的妈妈或爸爸”检查他们孩子的血糖水平,以及可能降低长期并发症的风险。 他说,对于额外的无糖尿病时间,两周的teplizumab“付出的代价很小”。

这一点尤其正确,因为早年对teplizumab的安全担忧并没有消失。 Chatenoud说,到目前为止,已有超过800人接受了治疗,并且“副作用并不是人们所担心的。”在试验中,常见的副作用包括皮疹和白细胞计数低; 都在几周内解决了。

现在最大的问题是下一步是什么? 有人说,对teplizumab进行更大规模的预防性试验可能具有挑战性,因为给予年轻人安慰剂可能很难证明其合理性。 一个主要障碍是,虽然Herold的试验针对的是那些患有糖尿病的一级亲属,但至少有85%的糖尿病患者没有这种家族史 - 这意味着需要大规模筛查才能接触到有风险的人。 “谁会为此付钱? 公众甚至会参加吗?“阿特金森奇怪。

接下来的步骤将部分归功于现在拥有teplizumab,新罕布什尔州Oldwick的Provention Bio的公司; 多年来,实验性治疗已经通过了许多公司的手。

无论接下来发生什么,赫罗尔德都希望他的研究能够成为一个转折点。 他想到了试验的第一个志愿者,他在耶鲁大学的Herold中心就读。 当时,这个少年在上大学; 毕业后,他搬到了纽约市。 当Herold最终确定试验数据时,他注意到Herold后来学习的那个参与者已经得到了teplizumab,他已经放弃了。

“我打电话给他说,'发生了什么事?'”Herold回忆道。 这位年轻人承认并不多; 他感觉很好,忘了跟进研究人员。 这是Herold高兴的答案。 “那很好,那太棒了,”他心想。 遗忘是患有糖尿病的人不能让自己这样做的 - 对于这个年轻人来说,他仍然没有疾病,这意味着一切。

澄清,2019年6月10日,中午12:00:这个故事已更新,添加了TrialNet当前主席的名称。